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DYRK1A modulates c-MET in pancreatic ductal adenocarcinoma to drive tumour growth

Publicado en:Gut. 68 (8): 1465-1476 - 2019-08-01 68(8), DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316128

Autores: Luna, Jeroni; Boni, Jacopo; Cuatrecasas, Miriam; Bofill-De Ros, Xavier; Nunez-Manchon, Estela; Gironella, Meritxell; Vaquero, Eva C; Arbones, Maria L; de la Luna, Susana; Fillat, Cristina

Afiliaciones

Banc Tumors Biobanc Clin IDIBAPS, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Barcelona Inst Sci & Technol, Ctr Genom Regulat CRG, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Hepáticas y Digestivas - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Raras - Autor o Coautor
CSIC - Instituto de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Hepat & Digest, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Raras CIBERER, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Hosp Clin Barcelona, Dept Patol, CDB, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Hospital Clinic Barcelona - Autor o Coautor
IBMB, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
ICREA, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Biomed August Pi & Sunyer IDIBAPS, Barcelona 08036, Spain - Autor o Coautor
Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats - Autor o Coautor
Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - IDIBAPS - Autor o Coautor
UB, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Universitat de Barcelona - Autor o Coautor
Universitat Pompeu Fabra Barcelona - Autor o Coautor
UPF, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

© Author(s) (or their employer(s)) 2018. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ. Background and aims: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a very aggressive tumour with a poor prognosis using current treatments. Targeted therapies may offer a new avenue for more effective strategies. Dual-specificity tyrosine regulated kinase 1A (DYRK1A) is a pleiotropic kinase with contradictory roles in different tumours that is uncharacterised in PDAC. Here, we aimed to investigate the role of DYRK1A in pancreatic tumorigenesis. Design: We analysed DYRK1A expression in PDAC genetic mouse models and in patient samples. DYRK1A function was assessed with knockdown experiments in pancreatic tumour cell lines and in PDAC mouse models with genetic reduction of Dyrk1a dosage. Furthermore, we explored a mechanistic model for DYRK1A activity. Results: We showed that DYRK1A was highly expressed in PDAC, and that its protein level positively correlated with that of c-MET. Inhibition of DYRK1A reduced tumour progression by limiting tumour cell proliferation. DYRK1A stabilised the c-MET receptor through SPRY2, leading to prolonged activation of extracellular signal-regulated kinase signalling. Conclusions: These findings reveal that DYRK1A contributes to tumour growth in PDAC, at least through regulation of c-MET accumulation, suggesting that inhibition of DYRK1A could represent a novel therapeutic target for PDAC.

Palabras clave

cancercarcinogenesiscell growthcell-survivalinactivationinhibitionmirk/dyrk1bmolecular mechanismsregulatorsresponsessubtypesup-regulationAdenocarcinomaAnimalsCancerCarcinogenesisCarcinoma, pancreatic ductalCell growthCell line, tumorCell proliferationCell-survivalDyrk kinasesFibroblast growth factorsGene expression regulation, neoplasticHumansInactivationInhibitionIntracellular signaling peptides and proteinsMembrane proteinsMiceMirk/dyrk1bMolecular mechanismsPancreatic cancerPancreatic neoplasmsProtein serine-threonine kinasesProtein-kinasesProtein-tyrosine kinasesProto-oncogene proteins c-metRegulatorsResponsesSignal transductionSpry2 protein, humanSpry2 protein, mouseSubtypesUp-regulation

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Gut debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2019, se encontraba en la posición 3/88, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Gastroenterology & Hepatology. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 1.92. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 2.3 (fuente consultada: FECYT Feb 2024)
  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 12.29 (fuente consultada: Dimensions Jun 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-06-12, el siguiente número de citas:

  • WoS: 51
  • Scopus: 53
  • Europe PMC: 33
  • OpenCitations: 54

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-06-12:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 60.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 56 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 22.5.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 3 (Altmetric).
  • El número de menciones en medios de comunicación: 2 (Altmetric).

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Luna J) y Último Autor (Fillat Fonts, Cristina).

los autores responsables de establecer las labores de correspondencia han sido Luna Cornado, Jeronimo y Fillat Fonts, Cristina.