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Fernandez-Santiago, RubenAutor o CoautorAntonelli, FrancescaAutor o CoautorTolosa, EduardAutor o CoautorFernandez M.Autor o CoautorNoyce, Alastair JAutor o CoautorMarti MjAutor o CoautorTeresa Boungiorno, MariaAutor o CoautorFernandez, ManelAutor o CoautorEzquerra, MarioAutor o Coautor

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SNCA and mTOR Pathway Single Nucleotide Polymorphisms Interact to Modulate the Age at Onset of Parkinson's Disease

Publicado en:Movement Disorders. 34 (9): 1333-1344 - 2019-09-01 34(9), DOI: 10.1002/mds.27770

Autores: Fernandez-Santiago, Ruben; Martin-Flores, Nuria; Antonelli, Francesca; Cerquera, Catalina; Moreno, Veronica; Manduchi, Elisabetta; Tolosa, Eduard; Singleton, Andrew B; Moore, Jason H; Noyce, Alastair J; Kaiyrzhanov, Rauan; Middlehurst, Ben; Kia, Demis A; Tan, Manuela; Houlden, Henry; Morris, Huw R; Plun-Favreau, Helene; Holmans, Peter; Hardy, John; Trabzuni, Daniah; Bras, Jose; Quinn, John; Mok, Kin Y; Kinghorn, Kerri J; Billingsley, Kimberley; Wood, Nicholas W; Lewis, Patrick; Schreglmann, Sebastian; Guerreiro, Rita; Lovering, Ruth; R'Bibo, Lea; Manzoni, Claudia; Rizig, Mie; Ryten, Mina; Guelfi, Sebastian; Escott-Price, Valentina; Chelban, Viorica; Foltynie, Thomas; Williams, Nigel; Morrison, Karen E; Clarke, Carl; Brice, Alexis; Danjou, Fabrice; Lesage, Suzanne; Corvol, Jean-Christophe; Martinez, Maria; Schulte, Claudia; Brockmann, Kathrin; Simon-Sanchez, Javier; Heutink, Peter; Rizzu, Patrizia; Sharma, Manu; Gasser, Thomas; Nicolas, Aude; Cookson, Mark R; Bandres-Ciga, Sara; Blauwendraat, Cornelis; Craig, David W; Faghri, Faraz; Gibbs, J Raphael; Hernandez, Dena G; Van Keuren-Jensen, Kendall; Shulman, Joshua M; Iwaki, Hirotaka; Leonard, Hampton L; Nalls, Mike A; Robak, Laurie; Lubbe, Steven; Finkbeiner, Steven; Mencacci, Niccolo E; Lungu, Codrin; Scholz, Sonja W; Reed, Xylena; Alcalay, Roy N; Gan-Or, Ziv; Rouleau, Guy A; Krohn, Lynne; van Hilten, Jacobus J; Marinus, Johan; Adarmes-Gomez, Astrid D; Aguilar, Iquel; Alvarez, Ignacio; Alvarez, Victoria; Javier Barrero, Francisco; Bergareche Yarza, Jesus Alberto; Bernal-Bernal, Inmaculada; Blazquez, Marta; Bonilla-Toribio, Marta; Botia, Juan A; Teresa Boungiorno, Maria; Buiza-Rueda, Dolores; Camara, Ana; Carrillo, Fatima; Carrion-Claro, Mario; Cerdan, Debora; Clarimon, Jordi; Compta, Yaroslau; de la Casa, Beatriz; Diez-Fairen, Monica; Dols-Icardo, Oriol; Duarte, Jacinto; Duran, Raquel; Escamilla-Sevilla, Francisco; Feliz, Cici; Fernandez, Manel; Garcia, Ciara; Garcia-Ruiz, Pedro; Gomez-Garre, Pilar; Gomez Heredia, Maria Jose; Gonzalez-Aramburu, Isabel; Gorostidi Pagola, Ana; Hoenicka, Janet; Infante, Jon; Jesus, Silvia; Jimenez-Escrig, Adriano; Kulisevsky, Jaime; Labrador-Espinosa, Miguel A; Luis Lopez-Sendon, Jose; de Munain Arregui, Adolfo Lopez; Macias, Daniel; Martinez Torres, Irene; Marin, Juan; Jose Marti, Maria; Martinez-Castrillo, Carlos; Mendez-del-Barrio, Carlota; Menendez Gonzalez, Manuel; Mata, Marina; Minguez, Adolfo; Mir, Pablo; Mondragon Rezola, Elisabet; Munoz, Esteban; Pagonabarraga, Javier; Pascual-Sedano, Berta; Pastor, Pau; Perez Errazquin, Francisco; Perinan-Tocino, Teresa; Ruiz-Martinez, Javier; Ruz, Clara; Sanchez Rodriguez, Antonio; Sierra, Maria; Suarez-Sanmartin, Esther; Tabernero, Cesar; Pablo Tartari, Juan; Tejera-Parrado, Cristina; Valldeoriola, Francesc; Vargas-Gonzalez, Laura; Vela, Lydia; Vives, Francisco; Zimprich, Alexander; Pihlstrom, Lasse; Toft, Mathias; Koks, Sulev; Taba, Pille; Hassin-Baer, Sharon; Marti, Maria-Josep; Ezquerra, Mario; Malagelada, Cristina

Afiliaciones

Resumen

Background Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the alpha-synuclein (SNCA) gene are associated with differential risk and age at onset (AAO) of both idiopathic and Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)-associated Parkinson's disease (PD). Yet potential combinatory or synergistic effects among several modulatory SNPs for PD risk or AAO remain largely underexplored. Objectives The mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling pathway is functionally impaired in PD. Here we explored whether SNPs in the mTOR pathway, alone or by epistatic interaction with known susceptibility factors, can modulate PD risk and AAO. Methods Based on functional relevance, we selected a total of 64 SNPs mapping to a total of 57 genes from the mTOR pathway and genotyped a discovery series cohort encompassing 898 PD patients and 921 controls. As a replication series, we screened 4170 PD and 3014 controls available from the International Parkinson's Disease Genomics Consortium. Results In the discovery series cohort, we found a 4-loci interaction involving STK11 rs8111699, FCHSD1 rs456998, GSK3B rs1732170, and SNCA rs356219, which was associated with an increased risk of PD (odds ratio = 2.59, P < .001). In addition, we also found a 3-loci epistatic combination of RPTOR rs11868112 and RPS6KA2 rs6456121 with SNCA rs356219, which was associated (odds ratio = 2.89; P < .0001) with differential AAO. The latter was further validated (odds ratio = 1.56; P = 0.046-0.047) in the International Parkinson's Disease Genomics Consortium cohort. Conclusions These findings indicate that genetic variability in the mTOR pathway contributes to SNCA effects in a nonlinear epistatic manner to modulate differential AAO in PD, unraveling the contribution of this cascade in the pathogenesis of the disease. (c) 2019 International Parkinson and Movement Disorder Society

Palabras clave

alpha-synucleinassociationcomplexepistasismaptmodelsmtorparkinson's diseaseraptorreductionrisksnpvariantAge at onsetAlpha-synucleinAssociationComplexEpistasisMaptModelMtorNeuron deathParkinson's diseaseRaptorReductionRiskSnSnpVariant

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Movement Disorders debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2019, se encontraba en la posición 11/204, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Clinical Neurology. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir del Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions, arroja un valor de: 6.35, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: Dimensions Jun 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-06-01, el siguiente número de citas:

  • WoS: 20
  • Europe PMC: 10
  • Google Scholar: 24
  • OpenCitations: 20

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-06-01:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 63.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 63 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 71.68.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 8 (Altmetric).

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Austria; Canada; Estonia; France; Germany; Israel; Netherlands; Norway; Saudi Arabia; United Kingdom; United States of America.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Fernandez Santiago, Ruben) .