{rfName}
AK

Indexat a

Llicència i ús

Citacions

17

Altmetrics

Impacte en els Objectius de Desenvolupament Sostenible (ODS)

Anàlisi d'autories institucional

Gris-Oliver, AlbertAutor o coautor
Compartir
Publicacions
>
Article

AKT-mTORC1 reactivation is the dominant resistance driver for PI3K?/AKT inhibitors in PTEN-null breast cancer and can be overcome by combining with Mcl-1 inhibitors

Publicat a:Oncogene. 41 (46): 5046-5060 - 2022-01-01 41(46), DOI: 10.1038/s41388-022-02482-9

Autors: Shanade Dunn; Cath Eberlein; Jason Yu; Albert Gris‐Oliver; Swee Hoe Ong; Urs Yelland; Natalie Cureton; Anna D. Staniszewska; Robert McEwen; Millie Fox; James Pilling; Philip Hopcroft; Elizabeth A. Coker; Patricia Jaaks; Mathew J. Garnett; Beverley Isherwood; Violeta Serra; Barry R. Davies; Simon T. Barry; James T. Lynch; Kosuke Yusa

Afiliacions

Kyoto University - Autor o coautor
Wellcome Sanger Institute - Autor o coautor

Resum

The PI3K pathway is commonly activated in breast cancer, with PI3K-AKT pathway inhibitors used clinically. However, mechanisms that limit or enhance the therapeutic effects of PI3K-AKT inhibitors are poorly understood at a genome-wide level. Parallel CRISPR screens in 3 PTEN-null breast cancer cell lines identified genes mediating resistance to capivasertib (AKT inhibitor) and AZD8186 (PI3K? inhibitor). The dominant mechanism causing resistance is reactivated PI3K-AKT-mTOR signalling, but not other canonical signalling pathways. Deletion of TSC1/2 conferred resistance to PI3K?i and AKTi through mTORC1. However, deletion of PIK3R2 and INPPL1 drove specific PI3K?i resistance through AKT. Conversely deletion of PIK3CA, ERBB2, ERBB3 increased PI3K?i sensitivity while modulation of RRAGC, LAMTOR1, LAMTOR4 increased AKTi sensitivity. Significantly, we found that Mcl-1 loss enhanced response through rapid apoptosis induction with AKTi and PI3K?i in both sensitive and drug resistant TSC1/2 null cells. The combination effect was BAK but not BAX dependent. The Mcl-1i?+?PI3K?/AKTi combination was effective across a panel of breast cancer cell lines with PIK3CA and PTEN mutations, and delivered increased anti-tumor benefit in vivo. This study demonstrates that different resistance drivers to PI3K?i and AKTi converge to reactivate PI3K-AKT or mTOR signalling and combined inhibition of Mcl-1 and PI3K-AKT has potential as a treatment strategy for PI3K?i/AKTi sensitive and resistant breast tumours.

Paraules clau
Good health and well-being

Indicis de qualitat

Impacte bibliomètric. Anàlisi de la contribució i canal de difusió

El treball ha estat publicat a la revista Oncogene a causa de la seva progressió i el bon impacte que ha aconseguit en els últims anys, segons l'agència WoS (JCR), s'ha convertit en una referència en el seu camp. A l'any de publicació del treball, 2022, es trobava a la posició 16/171, aconseguint així situar-se com a revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoria Genetics & Heredity. Destacable, igualment, el fet que la revista està posicionada per sobre del Percentil 90.

Des d'una perspectiva relativa, i atenent a l'indicador de impacte normalitzat calculat a partir del Field Citation Ratio (FCR) de la font Dimensions, proporciona un valor de: 5.92, el que indica que, comparat amb treballs en la mateixa disciplina i en el mateix any de publicació, el situa com un treball citat per sobre de la mitjana. (font consultada: Dimensions May 2025)

Concretament, i atenent a les diferents agències d'indexació, aquest treball ha acumulat, fins a la data 2025-05-23, el següent nombre de cites:

  • Scopus: 17
  • Open Alex: 8
  • OpenCitations: 9
Impacte i visibilitat social

Des de la dimensió d'influència o adopció social, i prenent com a base les mètriques associades a les mencions i interaccions proporcionades per agències especialitzades en el càlcul de les denominades "Mètriques Alternatives o Socials", podem destacar a data 2025-05-23:

  • L'ús, des de l'àmbit acadèmic evidenciat per l'indicador de l'agència Altmetric referit com a agregacions realitzades pel gestor bibliogràfic personal Mendeley, ens dona un total de: 28.
  • L'ús d'aquesta aportació en marcadors, bifurcacions de codi, afegits a llistes de favorits per a una lectura recurrent, així com visualitzacions generals, indica que algú està fent servir la publicació com a base del seu treball actual. Això pot ser un indicador destacat de futures cites més formals i acadèmiques. Aquesta afirmació està avalada pel resultat de l'indicador "Capture", que aporta un total de: 28 (PlumX).

Amb una intenció més de divulgació i orientada a audiències més generals, podem observar altres puntuacions més globals com:

  • El Puntuació total de Altmetric: 1.75.
  • El nombre de mencions a la xarxa social X (abans Twitter): 5 (Altmetric).

És fonamental presentar evidències que recolzin l'alineació plena amb els principis i directrius institucionals sobre Ciència Oberta i la Conservació i Difusió del Patrimoni Intel·lectual. Un clar exemple d'això és:

  • El treball s'ha enviat a una revista la política editorial de la qual permet la publicació en obert Open Access.
Seguint amb l'impacte social del treball, és important destacar el fet que, pel seu contingut, pot ser assignat a la línia d'interès de ODS 3 - Good Health And Well-being, amb una probabilitat del 86% segons l'algoritme mBERT desenvolupat per Aurora University.
Anàlisi del lideratge dels autors institucionals

Aquest treball s'ha realitzat amb col·laboració internacional, concretament amb investigadors de: Japan.