{rfName}
Ph

Indexat a

Citacions

14

Altmetrics

Anàlisi d'autories institucional

Albero RAutor o coautor

Compartir

22 demaig de 2024
Publicacions
>
Article
No

Pharmacologic Inhibition of NT5C2 Reverses Genetic and Nongenetic Drivers of 6-MP Resistance in Acute Lymphoblastic Leukemia.

Publicat a: Cancer Discovery. 12 (11): 2646-2665 - 2022-11-01 12(11), DOI: 10.1158/2159-8290.cd-22-0010

Autors:

Reglero C; Dieck CL; Zask A; Forouhar F; Laurent AP; Lin WW; Albero R; Miller HI; Ma C; Gastier-Foster JM; Loh ML; Tong L; Stockwell BR; Palomero T; Ferrando AA
[+]

Afiliacions

Department of Biological Sciences and Department of Chemistry, Columbia University, New York, New York. - Autor o coautor
Department of Biological Sciences, Northeast Structural Genomics Consortium, Columbia University, New York, New York. - Autor o coautor
Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York. - Autor o coautor
Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.; Children's Oncology Group, Arcadia, California. - Autor o coautor
Division of Hematology, Oncology, Bone Marrow Transplant, and Cellular Therapies, Seattle Children's Hospital, University of Washington, Seattle, Washington. - Autor o coautor
Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York. - Autor o coautor
Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York.; Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York. - Autor o coautor
Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York.; Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York.; Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, New York.; - Autor o coautor
Proteomics and Macromolecular Crystallography Shared Resource, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, New York, New York. - Autor o coautor
Veure més

Resum

Low-intensity maintenance therapy with 6-mercaptopurine (6-MP) limits the occurrence of acute lymphoblastic leukemia (ALL) relapse and is central to the success of multiagent chemotherapy protocols. Activating mutations in the 5'-nucleotidase cytosolic II (NT5C2) gene drive resistance to 6-MP in over 35% of early relapse ALL cases. Here we identify CRCD2 as a first-in-class small-molecule NT5C2 nucleotidase inhibitor broadly active against leukemias bearing highly prevalent relapse-associated mutant forms of NT5C2 in vitro and in vivo. Importantly, CRCD2 treatment also enhanced the cytotoxic activity of 6-MP in NT5C2 wild-type leukemias, leading to the identification of NT5C2 Ser502 phosphorylation as a novel NT5C2-mediated mechanism of 6-MP resistance in this disease. These results uncover an unanticipated role of nongenetic NT5C2 activation as a driver of 6-MP resistance in ALL and demonstrate the potential of NT5C2 inhibitor therapy for enhancing the efficacy of thiopurine maintenance therapy and overcoming resistance at relapse.SignificanceRelapse-associated NT5C2 mutations directly contribute to relapse in ALL by driving resistance to chemotherapy with 6-MP. Pharmacologic inhibition of NT5C2 with CRCD2, a first-in-class nucleotidase inhibitor, enhances the cytotoxic effects of 6-MP and effectively reverses thiopurine resistance mediated by genetic and nongenetic mechanisms of NT5C2 activation in ALL. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2483.
[+]

Paraules clau

5'-nucleotidaseAntineoplastic agentsDrug resistance, neoplasmHumansMercaptopurinePrecursor cell lymphoblastic leukemia-lymphomaRecurrence

Indicis de qualitat

Impacte bibliomètric. Anàlisi de la contribució i canal de difusió

El treball ha estat publicat a la revista Cancer Discovery a causa de la seva progressió i el bon impacte que ha aconseguit en els últims anys, segons l'agència WoS (JCR), s'ha convertit en una referència en el seu camp. A l'any de publicació del treball, 2022, es trobava a la posició 9/241, aconseguint així situar-se com a revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoria Oncology. Destacable, igualment, el fet que la revista està posicionada per sobre del Percentil 90.

Independentment de l'impacte esperat determinat pel canal de difusió, és important destacar l'impacte real observat de la pròpia aportació.

Segons les diferents agències d'indexació, el nombre de citacions acumulades per aquesta publicació fins a la data 2026-01-02:

  • Europe PMC: 4
[+]

Impacte i visibilitat social

Des de la dimensió d'influència o adopció social, i prenent com a base les mètriques associades a les mencions i interaccions proporcionades per agències especialitzades en el càlcul de les denominades "Mètriques Alternatives o Socials", podem destacar a data 2026-01-02:

  • L'ús, des de l'àmbit acadèmic evidenciat per l'indicador de l'agència Altmetric referit com a agregacions realitzades pel gestor bibliogràfic personal Mendeley, ens dona un total de: 15.
  • L'ús d'aquesta aportació en marcadors, bifurcacions de codi, afegits a llistes de favorits per a una lectura recurrent, així com visualitzacions generals, indica que algú està fent servir la publicació com a base del seu treball actual. Això pot ser un indicador destacat de futures cites més formals i acadèmiques. Aquesta afirmació està avalada pel resultat de l'indicador "Capture", que aporta un total de: 17 (PlumX).

Amb una intenció més de divulgació i orientada a audiències més generals, podem observar altres puntuacions més globals com:

  • El Puntuació total de Altmetric: 13.
  • El nombre de mencions a la xarxa social X (abans Twitter): 17 (Altmetric).
[+]

Anàlisi del lideratge dels autors institucionals

Aquest treball s'ha realitzat amb col·laboració internacional, concretament amb investigadors de: United States of America.

[+]