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22 de mayo de 2024
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Artículo
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Pharmacologic Inhibition of NT5C2 Reverses Genetic and Nongenetic Drivers of 6-MP Resistance in Acute Lymphoblastic Leukemia.

Publicado en: Cancer Discovery. 12 (11): 2646-2665 - 2022-11-01 12(11), DOI: 10.1158/2159-8290.cd-22-0010

Autores:

Reglero C; Dieck CL; Zask A; Forouhar F; Laurent AP; Lin WW; Albero R; Miller HI; Ma C; Gastier-Foster JM; Loh ML; Tong L; Stockwell BR; Palomero T; Ferrando AA
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Afiliaciones

Department of Biological Sciences and Department of Chemistry, Columbia University, New York, New York. - Autor o Coautor
Department of Biological Sciences, Northeast Structural Genomics Consortium, Columbia University, New York, New York. - Autor o Coautor
Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York. - Autor o Coautor
Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.; Children's Oncology Group, Arcadia, California. - Autor o Coautor
Division of Hematology, Oncology, Bone Marrow Transplant, and Cellular Therapies, Seattle Children's Hospital, University of Washington, Seattle, Washington. - Autor o Coautor
Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York. - Autor o Coautor
Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York.; Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York. - Autor o Coautor
Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York.; Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York.; Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, New York.; - Autor o Coautor
Proteomics and Macromolecular Crystallography Shared Resource, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, New York, New York. - Autor o Coautor
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Resumen

Low-intensity maintenance therapy with 6-mercaptopurine (6-MP) limits the occurrence of acute lymphoblastic leukemia (ALL) relapse and is central to the success of multiagent chemotherapy protocols. Activating mutations in the 5'-nucleotidase cytosolic II (NT5C2) gene drive resistance to 6-MP in over 35% of early relapse ALL cases. Here we identify CRCD2 as a first-in-class small-molecule NT5C2 nucleotidase inhibitor broadly active against leukemias bearing highly prevalent relapse-associated mutant forms of NT5C2 in vitro and in vivo. Importantly, CRCD2 treatment also enhanced the cytotoxic activity of 6-MP in NT5C2 wild-type leukemias, leading to the identification of NT5C2 Ser502 phosphorylation as a novel NT5C2-mediated mechanism of 6-MP resistance in this disease. These results uncover an unanticipated role of nongenetic NT5C2 activation as a driver of 6-MP resistance in ALL and demonstrate the potential of NT5C2 inhibitor therapy for enhancing the efficacy of thiopurine maintenance therapy and overcoming resistance at relapse.SignificanceRelapse-associated NT5C2 mutations directly contribute to relapse in ALL by driving resistance to chemotherapy with 6-MP. Pharmacologic inhibition of NT5C2 with CRCD2, a first-in-class nucleotidase inhibitor, enhances the cytotoxic effects of 6-MP and effectively reverses thiopurine resistance mediated by genetic and nongenetic mechanisms of NT5C2 activation in ALL. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2483.
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Palabras clave

5'-nucleotidaseAntineoplastic agentsDrug resistance, neoplasmHumansMercaptopurinePrecursor cell lymphoblastic leukemia-lymphomaRecurrence

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Cancer Discovery debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2022, se encontraba en la posición 9/241, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Oncology. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Independientemente del impacto esperado determinado por el canal de difusión, es importante destacar el impacto real observado de la propia aportación.

Según las diferentes agencias de indexación, el número de citas acumuladas por esta publicación hasta la fecha 2026-01-02:

  • Europe PMC: 4
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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2026-01-02:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 15.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 17 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 13.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 17 (Altmetric).
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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: United States of America.

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