{rfName}

Indexat a

Llicència i ús

Icono OpenAccess

Citacions

16

Altmetrics

Anàlisi d'autories institucional

Ondrisova, LauraAutor o coautorMaiques-Diaz AAutor o coautorCharalampopoulou, StellaAutor o coautorMartin-Subero, Jose IAutor o coautor

Compartir

27 defebrer de 2025
Publicacions
>
Article
Sí

FoxO1/Rictor axis induces a nongenetic adaptation to ibrutinib via Akt activation in chronic lymphocytic leukemia

Publicat a: Journal Of Clinical Investigation. 134 (23): e173770- - 2024-12-02 134(23), DOI: 10.1172/JCI173770

Autors: Ondrisova, L; Seda, V; Hlavac, K; Pavelkova, P; Hoferkova, E; Chiodin, G; Kostalova, L; Pavlasova, GM; Filip, D; Vecera, J; Zeni, PF; Oppelt, J; Kahounova, Z; Vichova, R; Soucek, K; Panovska, A; Plevova, K; Pospisilova, S; Simkovic, M; Vrbacky, F; Lysak, D; Fernandes, SM; Davids, MS; Maiques-Diaz, A; Charalampopoulou, S; Martin-Subero, JI; Brown, JR; Doubek, M; Forconi, F; Mayer, J; Mraz, M

Afiliacions

CEITEC Masaryk Univ, Mol Med, Brno, Czech Republic - Autor o coautor
Charles Univ Prague, Fac Med Hradec Kralove, Prague, Czech Republic - Autor o coautor
Czech Acad Sci, Inst Biophys, Dept Cytokinet, Brno, Czech Republic - Autor o coautor
Dana Farber Canc Inst, Dept Med Oncol, Boston, MA USA - Autor o coautor
Masaryk Univ, Fac Med, Brno, Czech Republic - Autor o coautor
Univ Barcelona, Inst Invest Biomed August Pi I Sunyer IDIBAPS, Barcelona, Spain - Autor o coautor
Univ Hosp Brno, Dept Internal Med Hematol & Oncol, Brno, Czech Republic - Autor o coautor
Univ Hosp Hradec Kralove, Dept Internal Med Haematol 4, Prague, Czech Republic - Autor o coautor
Univ Hosp Plzen, Dept Haematol & Oncol, Plzen, Czech Republic - Autor o coautor
Univ Hosp Southampton NHS Trust, Canc Care Directorate, Haematol Dept, Southampton, England - Autor o coautor
Univ Southampton, Fac Med, Canc Sci, Southampton, England - Autor o coautor
Veure més

Resum

Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor therapy induces peripheral blood lymphocytosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL), which lasts for several months. It remains unclear whether nongenetic adaptation mechanisms exist, allowing CLL cells' survival during BTK inhibitor-induced lymphocytosis and/or playing a role in therapy resistance. We show that in approximately 70% of CLL cases, ibrutinib treatment in vivo increases Akt activity above pretherapy levels within several weeks, leading to compensatory CLL cell survival and a more prominent lymphocytosis on therapy. Ibrutinib-induced Akt phosphorylation (pAktS473) is caused by the upregulation of Forkhead box protein O1 (FoxO1) transcription factor, which induces expression of Rictor, an assembly protein for the mTORC2 protein complex that directly phosphorylates Akt at serine 473 (S473). Knockout or inhibition of FoxO1 or Rictor led to a dramatic decrease in Akt phosphorylation and growth disadvantage for malignant B cells in the presence of ibrutinib (or PI3K inhibitor idelalisib) in vitro and in vivo. The FoxO1/ Rictor/pAktS473 axis represents an early nongenetic adaptation to B cell receptor (BCR) inhibitor therapy not requiring PI3K delta or BTK kinase activity. We further demonstrate that FoxO1 can be targeted therapeutically and its inhibition induces CLL cells' apoptosis alone or in combination with BTK inhibitors (ibrutinib, acalabrutinib, pirtobrutinib) and blocks their proliferation triggered by T cell factors (CD40L, IL-4, and IL-21).

Paraules clau

8 [4 (1 aminocyclobutyl)phenyl] 9 phenyl 1,2,4 triazolo[3,4 f][1,6]naphthyridin 3(2h) oneAcalabrutinibAdenineAgammaglobulinaemia tyrosine kinaseAnimalAnimal experimentAnimal modelAnimalsApoptosisArticleAzd 8055B cell chronic lymphocytic leukemiaB lymphocyteB lymphocyte receptorB-cell receptorBcr abl proteinBlk proteinBruton tyrosine kinaseBtkBtk protein, humanCd20 antibodyCd40 ligandCell line, tumorCell proliferationCell survivalChemokine receptor cxcr4Controlled studyDoublecortin like kinase 1Drug mechanismDrug therapyEnzyme inhibitionForkhead box protein o1Foxo1Foxo1 protein, humanGene activationGene knockoutGeneticsGerminal center kinaseHematologyHematopoietic cell kinaseHumanHuman cellHumansIbrutinibIdelalisibImmunoglobulin heavy chainIn vitro studyIn vivo studyIn-vitroInterleukin 21Interleukin 4Leukemia, lymphocytic, chronic, b-cellLeukemiasLymphocytosisMammalian target of rapamycin complex 1Mammalian target of rapamycin complex 2Messenger rnaMetabolismMiceMouseMutationsNeoplasm proteinsNima related kinase 1NonhumanOncogene protein v aktOncogene protein v rafOncologyPathologyPhosphatidylinositol 3 kinasePhosphorylatioPhosphorylationPiperidine derivativePiperidinesPirtobrutinibPlcg2 proteinPolo like kinase 1Protein expressionProtein kinase bProtein kinase lynProtein phosphorylationProtein tyrosine kinase cskProto-oncogene proteins c-aktPyrazole derivativePyrazolesPyrimidine derivativePyrimidinesRapamycin-insensitive companion of mtorRapamycin-insensitive companion of mtor proteinResistant cllSerine threonine protein kinase 3Serine threonine protein kinase ulk1Serine/threonine protein kinase wnk1Signal transductionT lymphocyteTargetsTranscriptionTranscription factor fkhrTreatment indicationTumor cell lineTumor proteinTyrosine kinase inhibitorUnclassified drugUpregulationVenetoclax

Indicis de qualitat

Impacte bibliomètric. Anàlisi de la contribució i canal de difusió

El treball ha estat publicat a la revista Journal Of Clinical Investigation a causa de la seva progressió i el bon impacte que ha aconseguit en els últims anys, segons l'agència WoS (JCR), s'ha convertit en una referència en el seu camp. A l'any de publicació del treball, 2024 encara no hi ha indicis calculats, però el 2023, es trobava a la posició 5/195, aconseguint així situar-se com a revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoria Medicine, Research & Experimental. Destacable, igualment, el fet que la revista està posicionada per sobre del Percentil 90.

Independentment de l'impacte esperat determinat pel canal de difusió, és important destacar l'impacte real observat de la pròpia aportació.

Segons les diferents agències d'indexació, el nombre de citacions acumulades per aquesta publicació fins a la data 2025-12-15:

  • WoS: 8
  • Scopus: 7

Impacte i visibilitat social

Des de la dimensió d'influència o adopció social, i prenent com a base les mètriques associades a les mencions i interaccions proporcionades per agències especialitzades en el càlcul de les denominades "Mètriques Alternatives o Socials", podem destacar a data 2025-12-15:

  • L'ús, des de l'àmbit acadèmic evidenciat per l'indicador de l'agència Altmetric referit com a agregacions realitzades pel gestor bibliogràfic personal Mendeley, ens dona un total de: 16.
  • L'ús d'aquesta aportació en marcadors, bifurcacions de codi, afegits a llistes de favorits per a una lectura recurrent, així com visualitzacions generals, indica que algú està fent servir la publicació com a base del seu treball actual. Això pot ser un indicador destacat de futures cites més formals i acadèmiques. Aquesta afirmació està avalada pel resultat de l'indicador "Capture", que aporta un total de: 17 (PlumX).

Amb una intenció més de divulgació i orientada a audiències més generals, podem observar altres puntuacions més globals com:

  • El Puntuació total de Altmetric: 15.
  • El nombre de mencions a la xarxa social Facebook: 1 (Altmetric).
  • El nombre de mencions a la xarxa social X (abans Twitter): 6 (Altmetric).
  • El nombre de mencions a Viquipèdia: 1 (Altmetric).

És fonamental presentar evidències que recolzin l'alineació plena amb els principis i directrius institucionals sobre Ciència Oberta i la Conservació i Difusió del Patrimoni Intel·lectual. Un clar exemple d'això és:

  • El treball s'ha enviat a una revista la política editorial de la qual permet la publicació en obert Open Access.

Anàlisi del lideratge dels autors institucionals

Aquest treball s'ha realitzat amb col·laboració internacional, concretament amb investigadors de: Czech Republic; United Kingdom; United States of America.

Hi ha un lideratge significatiu, ja que alguns dels autors pertanyents a la institució apareixen com a primer o últim signant, es pot apreciar en el detall: Primer Autor (Bladé Creixenti, Joan) .