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Ondrisova, LauraAutor o CoautorMaiques-Diaz AAutor o CoautorCharalampopoulou, StellaAutor o CoautorMartin-Subero, Jose IAutor o Coautor

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27 de febrero de 2025
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Artículo
Sí

FoxO1/Rictor axis induces a nongenetic adaptation to ibrutinib via Akt activation in chronic lymphocytic leukemia

Publicado en: Journal Of Clinical Investigation. 134 (23): e173770- - 2024-12-02 134(23), DOI: 10.1172/JCI173770

Autores: Ondrisova, L; Seda, V; Hlavac, K; Pavelkova, P; Hoferkova, E; Chiodin, G; Kostalova, L; Pavlasova, GM; Filip, D; Vecera, J; Zeni, PF; Oppelt, J; Kahounova, Z; Vichova, R; Soucek, K; Panovska, A; Plevova, K; Pospisilova, S; Simkovic, M; Vrbacky, F; Lysak, D; Fernandes, SM; Davids, MS; Maiques-Diaz, A; Charalampopoulou, S; Martin-Subero, JI; Brown, JR; Doubek, M; Forconi, F; Mayer, J; Mraz, M

Afiliaciones

CEITEC Masaryk Univ, Mol Med, Brno, Czech Republic - Autor o Coautor
Charles Univ Prague, Fac Med Hradec Kralove, Prague, Czech Republic - Autor o Coautor
Czech Acad Sci, Inst Biophys, Dept Cytokinet, Brno, Czech Republic - Autor o Coautor
Dana Farber Canc Inst, Dept Med Oncol, Boston, MA USA - Autor o Coautor
Masaryk Univ, Fac Med, Brno, Czech Republic - Autor o Coautor
Univ Barcelona, Inst Invest Biomed August Pi I Sunyer IDIBAPS, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Univ Hosp Brno, Dept Internal Med Hematol & Oncol, Brno, Czech Republic - Autor o Coautor
Univ Hosp Hradec Kralove, Dept Internal Med Haematol 4, Prague, Czech Republic - Autor o Coautor
Univ Hosp Plzen, Dept Haematol & Oncol, Plzen, Czech Republic - Autor o Coautor
Univ Hosp Southampton NHS Trust, Canc Care Directorate, Haematol Dept, Southampton, England - Autor o Coautor
Univ Southampton, Fac Med, Canc Sci, Southampton, England - Autor o Coautor
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Resumen

Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor therapy induces peripheral blood lymphocytosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL), which lasts for several months. It remains unclear whether nongenetic adaptation mechanisms exist, allowing CLL cells' survival during BTK inhibitor-induced lymphocytosis and/or playing a role in therapy resistance. We show that in approximately 70% of CLL cases, ibrutinib treatment in vivo increases Akt activity above pretherapy levels within several weeks, leading to compensatory CLL cell survival and a more prominent lymphocytosis on therapy. Ibrutinib-induced Akt phosphorylation (pAktS473) is caused by the upregulation of Forkhead box protein O1 (FoxO1) transcription factor, which induces expression of Rictor, an assembly protein for the mTORC2 protein complex that directly phosphorylates Akt at serine 473 (S473). Knockout or inhibition of FoxO1 or Rictor led to a dramatic decrease in Akt phosphorylation and growth disadvantage for malignant B cells in the presence of ibrutinib (or PI3K inhibitor idelalisib) in vitro and in vivo. The FoxO1/ Rictor/pAktS473 axis represents an early nongenetic adaptation to B cell receptor (BCR) inhibitor therapy not requiring PI3K delta or BTK kinase activity. We further demonstrate that FoxO1 can be targeted therapeutically and its inhibition induces CLL cells' apoptosis alone or in combination with BTK inhibitors (ibrutinib, acalabrutinib, pirtobrutinib) and blocks their proliferation triggered by T cell factors (CD40L, IL-4, and IL-21).

Palabras clave

8 [4 (1 aminocyclobutyl)phenyl] 9 phenyl 1,2,4 triazolo[3,4 f][1,6]naphthyridin 3(2h) oneAcalabrutinibAdenineAgammaglobulinaemia tyrosine kinaseAnimalAnimal experimentAnimal modelAnimalsApoptosisArticleAzd 8055B cell chronic lymphocytic leukemiaB lymphocyteB lymphocyte receptorB-cell receptorBcr abl proteinBlk proteinBruton tyrosine kinaseBtkBtk protein, humanCd20 antibodyCd40 ligandCell line, tumorCell proliferationCell survivalChemokine receptor cxcr4Controlled studyDoublecortin like kinase 1Drug mechanismDrug therapyEnzyme inhibitionForkhead box protein o1Foxo1Foxo1 protein, humanGene activationGene knockoutGeneticsGerminal center kinaseHematologyHematopoietic cell kinaseHumanHuman cellHumansIbrutinibIdelalisibImmunoglobulin heavy chainIn vitro studyIn vivo studyIn-vitroInterleukin 21Interleukin 4Leukemia, lymphocytic, chronic, b-cellLeukemiasLymphocytosisMammalian target of rapamycin complex 1Mammalian target of rapamycin complex 2Messenger rnaMetabolismMiceMouseMutationsNeoplasm proteinsNima related kinase 1NonhumanOncogene protein v aktOncogene protein v rafOncologyPathologyPhosphatidylinositol 3 kinasePhosphorylatioPhosphorylationPiperidine derivativePiperidinesPirtobrutinibPlcg2 proteinPolo like kinase 1Protein expressionProtein kinase bProtein kinase lynProtein phosphorylationProtein tyrosine kinase cskProto-oncogene proteins c-aktPyrazole derivativePyrazolesPyrimidine derivativePyrimidinesRapamycin-insensitive companion of mtorRapamycin-insensitive companion of mtor proteinResistant cllSerine threonine protein kinase 3Serine threonine protein kinase ulk1Serine/threonine protein kinase wnk1Signal transductionT lymphocyteTargetsTranscriptionTranscription factor fkhrTreatment indicationTumor cell lineTumor proteinTyrosine kinase inhibitorUnclassified drugUpregulationVenetoclax

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Journal Of Clinical Investigation debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2024 aún no existen indicios calculados, pero en 2023, se encontraba en la posición 5/195, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Medicine, Research & Experimental. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Independientemente del impacto esperado determinado por el canal de difusión, es importante destacar el impacto real observado de la propia aportación.

Según las diferentes agencias de indexación, el número de citas acumuladas por esta publicación hasta la fecha 2025-12-16:

  • WoS: 8
  • Scopus: 7

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-12-16:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 16.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 17 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 15.
  • El número de menciones en la red social Facebook: 1 (Altmetric).
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 6 (Altmetric).
  • El número de menciones en Wikipedia: 1 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Czech Republic; United Kingdom; United States of America.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Bladé Creixenti, Joan) .