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ZEB1-induced tumourigenesis requires senescence inhibition via activation of DKK1/mutant p53/Mdm2/CtBP and repression of macroH2A1

Publicado en:Gut. 66 (4): 666-682 - 2017-04-01 66(4), DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310838

Autores: de Barrios, Oriol; Gyorffy, Balazs; Jesus Fernandez-Acenero, Maria; Sanchez-Tillo, Ester; Sanchez-Moral, Lidia; Siles, Laura; Esteve-Arenys, Anna; Roue, Gael; Casal, Jose I; Darling, Douglas S; Castells, Antoni; Postigo, Antonio

Afiliaciones

Carlos III Hlth Inst ISCIII, Biomed Res Networking Ctr Hepat & Digest Dis CIBE, Gastrointestinal & Pancreat Oncol Team, Barcelona, Spain      CIBEREHD    CIBER - Centro de Investigacion Biomedica en Red       - Autor o Coautor
CSIC, CIB, Dept Cellular & Mol Med, Madrid, Spain      Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) - Autor o Coautor
Fdn Jimenez Diaz, Univ Hosp, Dept Pathol, Madrid, Spain      Fundacion Jimenez Diaz    Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda - Autor o Coautor
Hosp Clin Barcelona, Inst Metab & Digest Dis, Barcelona, Spain      University of Barcelona    Hospital Clinic de Barcelona - Autor o Coautor
Hosp Clin San Carlos, Dept Pathol, Madrid, Spain      Hospital Clinico San Carlos - Autor o Coautor
ICREA, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
IDIBAPS, Dept Hematol & Oncol, Grp Transcript Regulat Gene Express, Barcelona, Spain      IDIBAPS    University of Barcelona    Hospital Clinic de Barcelona - Autor o Coautor
IDIBAPS, Dept Hematol & Oncol, Lymphoma Grp, Barcelona, Spain      IDIBAPS    University of Barcelona    Hospital Clinic de Barcelona - Autor o Coautor
IDIBAPS, Grp Transcript Regulat Gene Express, Casanova 143, Barcelona 08036, Spain.      University of Barcelona    Hospital Clinic de Barcelona    IDIBAPS - Autor o Coautor
James Graham Brown Canc Ctr, Mol Targets Program, Louisville, KY USA       - Autor o Coautor
Semmelweis Univ, Dept Pediat 2, Budapest, Hungary      Semmelweis University - Autor o Coautor
Semmelweis Univ, MTA TTK, Lendulet Canc Biomarker Res Grp, Budapest, Hungary      Semmelweis University - Autor o Coautor
Univ Louisville, Ctr Genet & Mol Med, Louisville, KY 40292 USA      University of Louisville - Autor o Coautor
Univ Louisville, Dept Oral Immunol & Infect Dis, Louisville, KY 40292 USA      University of Louisville - Autor o Coautor
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Resumen

Understand the role of ZEB1 in the tumour initiation and progression beyond inducing an epithelial-to-mesenchymal transition.Expression of the transcription factor ZEB1 associates with a worse prognosis in most cancers, including colorectal carcinomas (CRCs). The study uses survival analysis, in vivo mouse transgenic and xenograft models, gene expression arrays, immunostaining and gene and protein regulation assays.The poorer survival determined by ZEB1 in CRCs depended on simultaneous high levels of the Wnt antagonist DKK1, whose expression was transcriptionally activated by ZEB1. In cancer cells with mutant TP53, ZEB1 blocked the formation of senescence-associated heterochromatin foci at the onset of senescence by triggering a new regulatory cascade that involves the subsequent activation of DKK1, mutant p53, Mdm2 and CtBP to ultimately repress macroH2A1 (H2AFY). In a transgenic mouse model of colon cancer, partial downregulation of Zeb1 was sufficient to induce H2afy and to trigger in vivo tumour senescence, thus resulting in reduced tumour load and improved survival. The capacity of ZEB1 to induce tumourigenesis in a xenograft mouse model requires the repression of H2AFY by ZEB1. Lastly, the worst survival effect of ZEB1 in patients with CRC ultimately depends on low expression of H2AFY and of senescence-associated genes.The tumourigenic capacity of ZEB1 depends on its inhibition of cancer cell senescence through the activation of a herein identified new molecular pathway. These results set ZEB1 as a potential target in therapeutic strategies aimed at inducing senescence.Published by the BMJ Publishing Group Limited. For permission to use (where not already granted under a licence) please go to http://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/.

Palabras clave
cellular senescencecolon-cancercolorectal-cancerdown-regulationgene-expressionheterochromatin focimutant p53replicative senescencezeb proteinsAlcohol oxidoreductasesAnimalsC-terminal binding proteinCarcinogenesisCell line, tumorCell survivalCellular senescenceColonic neoplasmsColorectal carcinomaDkk1 protein, mouseDna-binding proteinsEpithelial-mesenchymal transitionGene expression regulation, neoplasticHeterograftsHistonesHumansIntercellular signaling peptides and proteinsMacroh2a histoneMdm2 protein, mouseMiceMice, transgenicMutationProto-oncogene proteins c-mdm2Survival rateTranscription, geneticTumor suppressor protein p53Up-regulationWnt signaling pathwayZeb1 protein, humanZeb1 protein, mouseZinc finger e-box-binding homeobox 1

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Gut debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2017, se encontraba en la posición 3/80, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Gastroenterology & Hepatology. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales de Scopus Elsevier, arroja un valor para la media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 1.19, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 6.21 (fuente consultada: Dimensions May 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-05-23, el siguiente número de citas:

  • WoS: 32
  • Scopus: 36
  • Europe PMC: 24
  • Google Scholar: 46
  • OpenCitations: 29
Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-05-23:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 72.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 72 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 10.
  • El número de menciones en la red social Facebook: 1 (Altmetric).
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 1 (Altmetric).
Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Hungary; United States of America.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (de Barrios Barri, Oriol) y Último Autor (Postigo, Antonio).

los autores responsables de establecer las labores de correspondencia han sido Castells Garangou, Antoni y Postigo, Antonio.