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Kalisz MAutor o CoautorBernardo EAutor o CoautorBeucher AAutor o CoautorMaestro, Miguel AngelAutor o CoautorGrau VAutor o CoautorVaquero EAutor o CoautorFerrer JAutor (correspondencia)

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15 de mayo de 2020
Publicaciones
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Artículo

HNF1A recruits KDM6A to activate differentiated acinar cell programs that suppress pancreatic cancer

Publicado en: Embo Journal. 39 (9): e102808- - 2020-05-04 39(9), DOI: 10.15252/embj.2019102808

Autores: Kalisz, M; Bernardo, E; Beucher, A; Maestro, MA; del Pozo, N; Millan, I; Haeberle, L; Schlensog, M; Safi, SA; Knoefel, WT; Grau, V; de Vas, M; Shpargel, KB; Vaquero, E; Magnuson, T; Ortega, S; Esposito, I; Real, FX; Ferrer, J

Afiliaciones

Barcelona Inst Sci & Technol BIST, Ctr Genom Regulat CRG, Bioinformat & Genom Program, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Bioinformatics and Genomics Program, Centre for Genomic Regulation (CRG), The Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Centro de Investigacion Biomedica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabolicas Asociadas (CIBERDEM), Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
CiberEHD, Institut de Malalties Digestives i Metabòliques, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
CIBERONC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
CIBERONC, Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Diabet & Enfermedades Metab, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Department of Genetics and Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA. - Autor o Coautor
Department of Surgery, Heinrich-Heine University and University Hospital of Düsseldorf, Düsseldorf, Germany. - Autor o Coautor
Epithelial Carcinogenesis Group, Spanish National Cancer Research Centre-CNIO, Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Heinrich Heine Univ, Dept Surg, Dusseldorf, Germany - Autor o Coautor
Heinrich Heine Univ, Inst Pathol, Dusseldorf, Germany - Autor o Coautor
Hosp Clin Barcelona, Inst Malalties Digest & Metabol, IDIBAPS, CiberEHD, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Imperial Coll London, Dept Med, Sect Epigen & Dis, London, England - Autor o Coautor
Institute of Pathology, Heinrich-Heine University and University Hospital of Düsseldorf, Düsseldorf, Germany. - Autor o Coautor
Section of Epigenomics and Disease, Department of Medicine, Imperial College London, London, UK. - Autor o Coautor
Spanish Natl Canc Res Ctr CNIO, Epithelial Carcinogenesis Grp, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Spanish Natl Canc Res Ctr CNIO, Transgen Unit, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Transgenics Unit, Spanish National Cancer Research Centre-CNIO, Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Univ Hosp Dusseldorf, Dusseldorf, Germany - Autor o Coautor
Univ N Carolina, Dept Genet, Chapel Hill, NC 27515 USA - Autor o Coautor
Univ N Carolina, Lineberger Comprehens Canc Ctr, Chapel Hill, NC 27515 USA - Autor o Coautor
Univ Pompeu Fabra, Dept Ciencies Expt & Salut, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

Defects in transcriptional regulators of pancreatic exocrine differentiation have been implicated in pancreatic tumorigenesis, but the molecular mechanisms are poorly understood. The locus encoding the transcription factor HNF1A harbors susceptibility variants for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), while KDM6A, encoding Lysine-specific demethylase 6A, carries somatic mutations in PDAC. Here, we show that pancreas-specific Hnf1a null mutant transcriptomes phenocopy those of Kdm6a mutations, and both defects synergize with KrasG12D to cause PDAC with sarcomatoid features. We combine genetic, epigenomic, and biochemical studies to show that HNF1A recruits KDM6A to genomic binding sites in pancreatic acinar cells. This remodels the acinar enhancer landscape, activates differentiated acinar cell programs, and indirectly suppresses oncogenic and epithelial-mesenchymal transition genes. We also identify a subset of non-classical PDAC samples that exhibit the HNF1A/KDM6A-deficient molecular phenotype. These findings provide direct genetic evidence that HNF1A deficiency promotes PDAC. They also connect the tumor-suppressive role of KDM6A deficiency with a cell-specific molecular mechanism that underlies PDAC subtype definition.© 2020 The Authors. Published under the terms of the CC BY 4.0 license.

Palabras clave

Acinar cellsAnimalsBindingCarcinoma, pancreatic ductalChip-seqEpigenesis, geneticExpressionGeneGene expression regulation, neoplasticGene regulatory networksHepatocyte nuclear factor 1-alphaHistone demethylase utxHistone demethylasesHnf1aHnf1a protein, humanHumansKdm6aKdm6a protein, humanMiceMutationMutationsNon-classical pdacOrgan specificityPancreasPancreas differentiationPancreatic neoplasmsSet enrichment analysisSubtypesTumorWeb server

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Embo Journal debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2020, se encontraba en la posición 22/295, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biochemistry & Molecular Biology. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 2.15. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 13 Nov 2025)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 1.98 (fuente consultada: FECYT Mar 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-12-16, el siguiente número de citas:

  • WoS: 58
  • Scopus: 46
  • Europe PMC: 38

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-12-16:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 75.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 75 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 21.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 38 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Germany; United Kingdom; United States of America.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Bladé Creixenti, Joan) y Último Autor (Ferrer Marrades, Jorge Pedro).

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido Ferrer Marrades, Jorge Pedro.

Reconocimientos ligados al ítem

Generalitat de Catalunya We thank I. Cobo, S. Paliwal, and members of the Ferrer laboratory for valuable discussions and Sonia Corral Leal for drawing and advising the design of the video synopsis. We thank the Parc de Recerca Biomedica de Barcelona and University of Barcelona School of Medicine animal facilities, Center of Genomic Regulation and Imperial College London Genomics Units, and the Imperial College High Performance Computing Service. This research was supported by the National Institute for Health Research (NIHR) Imperial Biomedical Research Centre. Work was funded by grants from the Wellcome Trust (WT101033 to J.F.), Medical Research Council (MR/L02036X/1 to J.F.), European Research Council Advanced Grant (789055 to J.F.), Ministerio de Ciencia e Innovacion (BFU2014-54284-R, RTI2018-095666-B-I00 to J.F., SAF2011-29530 and SAF2015-70553-R to F.X.R.) and RTICC from Instituto de Salud Carlos III (RD12/0036/0034, RD12/0036/0050) to F.X.R. M.K. was supported by a Juvenile Diabetes Research Foundation postdoctoral fellowship (3-PDF-2014-192-A-N). I.M. was supported by a Fellowship from Fundacio Bancaria La Caixa (ID 100010434) (grant number LCF/BQ/ES18/11670009). Work in CRG was supported by the CERCA Programme, Generalitat de Catalunya, and support from Ministerio de Ciencia e Innovacion to the EMBL partnership. Work at CRG and CNIO was supported by Centro de Excelencia Severo Ochoa grants SEV-2012-0208, SEV-2016-0510.