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Mari Ayala, MartaAutor o CoautorRoca-Agujetas VAutor o CoautorDe Dios CAutor o CoautorPodlesniy PAutor o CoautorAbadin XAutor o CoautorMorales AAutor o CoautorMari MAutor o CoautorTrullas RAutor o CoautorColell AAutor (correspondencia)
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Cholesterol alters mitophagy by impairing optineurin recruitment and lysosomal clearance in Alzheimer’s disease

Publicado en:Molecular Neurodegeneration. 16 (1): 15- - 2021-03-08 16(1), DOI: 10.1186/s13024-021-00435-6

Autores: Roca-Agujetas, Vicente; Barbero-Camps, Elisabet; de Dios, Cristina; Podlesniy, Petar; Abadin, Xenia; Morales, Albert; Mari, Montserrat; Trullas, Ramon; Colell, Anna

Afiliaciones

CIBER Enfermedades Neurodegenerativas - Autor o Coautor
Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - IDIBAPS - Autor o Coautor
Universitat de Barcelona - Autor o Coautor
‎ Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Neurodegenerat, Madrid, Spain - Autor o Coautor
‎ Inst Invest Biomed August Pi & Sunyer IDIBAPS, Consejo Super Invest Cient CSIC, Inst Invest Biomed Barcelona IIBB, Dept Cell Death & Proliferat, C Rossello 161,6th Floor, Barcelona 08036, Spain - Autor o Coautor
‎ Inst Invest Biomed August Pi & Sunyer IDIBAPS, Inst Invest Biomed Barcelona IIBB, Neurobiol Unit, Consejo Super Invest Cient CSIC, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
‎ Univ Barcelona, Fac Med, Dept Biomed, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

© 2021, The Author(s). Background: Emerging evidence indicates that impaired mitophagy-mediated clearance of defective mitochondria is a critical event in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Amyloid-beta (Aβ) metabolism and the microtubule-associated protein tau have been reported to regulate key components of the mitophagy machinery. However, the mechanisms that lead to mitophagy dysfunction in AD are not fully deciphered. We have previously shown that intraneuronal cholesterol accumulation can disrupt the autophagy flux, resulting in low Aβ clearance. In this study, we examine the impact of neuronal cholesterol changes on mitochondrial removal by autophagy. Methods: Regulation of PINK1-parkin-mediated mitophagy was investigated in conditions of acute (in vitro) and chronic (in vivo) high cholesterol loading using cholesterol-enriched SH-SY5Y cells, cultured primary neurons from transgenic mice overexpressing active SREBF2 (sterol regulatory element binding factor 2), and mice of increasing age that express the amyloid precursor protein with the familial Alzheimer Swedish mutation (Mo/HuAPP695swe) and mutant presenilin 1 (PS1-dE9) together with active SREBF2. Results: In cholesterol-enriched SH-SY5Y cells and cultured primary neurons, high intracellular cholesterol levels stimulated mitochondrial PINK1 accumulation and mitophagosomes formation triggered by Aβ while impairing lysosomal-mediated clearance. Antioxidant recovery of cholesterol-induced mitochondrial glutathione (GSH) depletion prevented mitophagosomes formation indicating mitochondrial ROS involvement. Interestingly, when brain cholesterol accumulated chronically in aged APP-PSEN1-SREBF2 mice the mitophagy flux was affected at the early steps of the pathway, with defective recruitment of the key autophagy receptor optineurin (OPTN). Sustained cholesterol-induced alterations in APP-PSEN1-SREBF2 mice promoted an age-dependent accumulation of OPTN into HDAC6-positive aggresomes, which disappeared after in vivo treatment with GSH ethyl ester (GSHee). The analyses in post-mortem brain tissues from individuals with AD confirmed these findings, showing OPTN in aggresome-like structures that correlated with high mitochondrial cholesterol levels in late AD stages. Conclusions: Our data demonstrate that accumulation of intracellular cholesterol reduces the clearance of defective mitochondria and suggest recovery of the cholesterol homeostasis and the mitochondrial scavenging of ROS as potential therapeutic targets for AD.

Palabras clave
aggressomesapp-psen1 miceglutathionemitochondriaoptineurinoxidative stressparkinpink1AggressomesAlzheimer diseaseAmyloid beta-peptidesAmyloid beta-protein precursorAnimalsApp-psen1 miceAutophagyCholesterolGlutathioneLysosomesMice, transgenicMitochondriaNeuronsOptineurinOxidative stressParkinParkin proteinPink1Ubiquitin-protein ligases

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Molecular Neurodegeneration debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2021, se encontraba en la posición 7/275, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Neurosciences. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 4.08. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 3.23 (fuente consultada: FECYT Feb 2024)
  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 11 (fuente consultada: Dimensions May 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-05-16, el siguiente número de citas:

  • WoS: 59
  • Scopus: 63
  • Europe PMC: 38
  • Google Scholar: 4
  • OpenCitations: 51
Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-05-16:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 97.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 96 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 16.55.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 11 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Roca Agujetas, Vicente) y Último Autor (Colell Riera, Anna).

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido Colell Riera, Anna.