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Artículo

CRISPR/Cas9-based functional genomics strategy to decipher the pathogenicity of genetic variants in inherited metabolic disorders

Publicado en:Journal Of Inherited Metabolic Disease. 46 (6): 1029-1042 - 2023-11-01 46(6), DOI: 10.1002/jimd.12681

Autores: Munoz-Pujol, Gerard; Ugarteburu, Olatz; Segur-Bailach, Eulalia; Moliner, Sonia; Jurado, Susana; Garrabou, Gloria; Guitart-Mampel, Mariona; Garcia-Villoria, Judit; Artuch, Rafael; Fons, Carme; Ribes, Antonia; Tort, Frederic

Afiliaciones

CIBERER, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Clinical Biochemistry and Molecular Medicine and Genetics Departments, Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Hospital Sant Joan de Déu, and CIBERER, Esplugues de Llobregat, Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Hosp Clin Barcelona, Seccio Errors Congenits Metab IBC, Serv Bioquim & Genet Mol, IDIBAPS,CIBERER, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Hosp St Joan Deu, Inst Recerca St Joan Deu, Clin Biochem Dept, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Hosp St Joan Deu, Inst Recerca St Joan Deu, Mol Med & Genet Dept, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Hosp St Joan Deu, Inst Recerca, Neurol Dept, Fetal Neonatal Neurol & Early Epilepsy Unit, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Secció d'Errors Congènits del Metabolisme-IBC, Servei de Bioquímica i Genètica Molecular, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, CIBERER, Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Univ Barcelona, Hosp Clin Barcelona, Fac Med & Hlth Sci, Internal Med Serv,Inherited Metab Dis & Muscle Dis, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

The determination of the functional impact of variants of uncertain significance (VUS) is one of the major bottlenecks in the diagnostic workflow of inherited genetic diseases. To face this problem, we set up a CRISPR/Cas9-based strategy for knock-in cellular model generation, focusing on inherited metabolic disorders (IMDs). We selected variants in seven IMD-associated genes, including seven reported disease-causing variants and four benign/likely benign variants. Overall, 11 knock-in cell models were generated via homology-directed repair in HAP1 haploid cells using CRISPR/Cas9. The functional impact of the variants was determined by analyzing the characteristic biochemical alterations of each disorder. Functional studies performed in knock-in cell models showed that our approach accurately distinguished the functional effect of pathogenic from non-pathogenic variants in a reliable manner in a wide range of IMDs. Our study provides a generic approach to assess the functional impact of genetic variants to improve IMD diagnosis and this tool could emerge as a promising alternative to invasive tests, such as muscular or skin biopsies. Although the study has been performed only in IMDs, this strategy is generic and could be applied to other genetic disorders. © 2023 SSIEM.

Palabras clave
ArticleCell modelsControlled studyCrispr cas systemCrispr-cas systemsCrispr-cas9 systemCrispr/cas9Evaluation studyFunctional genomicsGeneGene identificationGenetic associationGenetic variabilityGeneticsGenomicsHap1HaploidyHomology directed repairHumanHuman cellHumansInherited metabolic disordersKnock-inMetabolic diseasesMetabolic disorderPathogenicityVariant of uncertain significanceVirulence

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Journal Of Inherited Metabolic Disease debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2023, se encontraba en la posición 37/191, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Genetics & Heredity.

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-04-29:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 11.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 11 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 8.9.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 14 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Muñoz Pujol, Gerard) y Último Autor (Tort Escalé, Frederic).

los autores responsables de establecer las labores de correspondencia han sido Ribes Rubio, Antonia y Tort Escalé, Frederic.