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Mateu-Bosch, AAutor o CoautorSegur-Bailach, EAutor o CoautorGarcia-Villoria, JAutor o CoautorGea-Sorlí, SAutor o CoautorRuiz, IAutor o CoautorDel Rey, JAutor o CoautorCamps, JAutor o CoautorGuitart-Mampel, MAutor o CoautorGarrabou, GAutor o CoautorTort, FAutor o CoautorRibes, AAutor o CoautorFillat, CAutor (correspondencia)

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3 de enero de 2024
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Artículo
No

Modeling Glutaric Aciduria Type I in human neuroblastoma cells recapitulates neuronal damage that can be rescued by gene replacement

Publicado en: Gene Therapy. 31 (1-2): 12-18 - 2024-01-01 31(1-2), DOI: 10.1038/s41434-023-00428-8

Autores:

Mateu-Bosch, A; Segur-Bailach, E; García-Villoria, J; Gea-Sorlí, S; Ruiz, I; del Rey, J; Camps, J; Guitart-Mampel, M; Garrabou, G; Tort, F; Ribes, A; Fillat, C
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Afiliaciones

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Centro de Investigacion Biomedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Hepat & Digest, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Raras CIBERER, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat de Barcelona (UB), Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Hosp Clin Barcelona, Biochemial & Mol Genet Dept, Sect Inborn Errors Metab IBC, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Inherited Metab Dis & Muscle DisordersResearch Grp, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Biomed August Pi i Sunyer IDIBAPS, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain. - Autor o Coautor
Unitat de Biologia Cel·lular i Genètica Mèdica, Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, 08193, Spain. - Autor o Coautor
Univ Autonoma Barcelona, Fac Med, Dept Biol Cellular Fisiol & Immunol, Unitat Biol Cellular & Genet Med, Bellaterra 08193, Spain - Autor o Coautor
Univ Barcelona UB, Fac Med & Ciencies Salut, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

Glutaric Aciduria type I (GA1) is a rare neurometabolic disorder caused by mutations in the GDCH gene encoding for glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH) in the catabolic pathway of lysine, hydroxylysine and tryptophan. GCDH deficiency leads to increased concentrations of glutaric acid (GA) and 3-hydroxyglutaric acid (3-OHGA) in body fluids and tissues. These metabolites are the main triggers of brain damage. Mechanistic studies supporting neurotoxicity in mouse models have been conducted. However, the different vulnerability to some stressors between mouse and human brain cells reveals the need to have a reliable human neuronal model to study GA1 pathogenesis. In the present work we generated a GCDH knockout (KO) in the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y by CRISPR/Cas9 technology. SH-SY5Y-GCDH KO cells accumulate GA, 3-OHGA, and glutarylcarnitine when exposed to lysine overload. GA or lysine treatment triggered neuronal damage in GCDH deficient cells. SH-SY5Y-GCDH KO cells also displayed features of GA1 pathogenesis such as increased oxidative stress vulnerability. Restoration of the GCDH activity by gene replacement rescued neuronal alterations. Thus, our findings provide a human neuronal cellular model of GA1 to study this disease and show the potential of gene therapy to rescue GCDH deficiency.
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Palabras clave

3 hydroxyglutaric acid3 phosphogycerate kinaseAminoAmino acid metabolism, inborn errorsAnimalAnimalsArticleAstrocytesBrain diseasesBrain diseases, metabolicCarnitineCell damageControlled studyCrispr-cas9 systemDeath implicationsDehydrogenase deficient miceDisorders of amino acid and protein metabolismEnzyme activityEnzyme deficiencyGene insertionGene knockoutGene replacement therapyGene therapyGenetic therapyGeneticsGlutaric acidGlutaric acidemia iGlutaric aciduria type 1Glutaryl coenzyme a dehydrogenaseGlutaryl-coa dehydrogenaseGlutarylcarnitineHumanHuman cellHumansKnockout mouseLysineMalalties cerebralsMetabolic encephalopathyMetabolismMiceMice, knockoutMouseMouse modelNerve injuryNeuroblastomaNeuroblastoma cellNeurodegenerationOxidative stressPathogenesisPhenotypePhosphotransferasePromoter regionProteïnesProteinsSh-sy5y cell lineSusceptibilityTeràpia genèticaUnclassified drug

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Gene Therapy debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2024 aún no existen indicios calculados, pero en 2023, se encontraba en la posición 31/191, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Genetics & Heredity.

Independientemente del impacto esperado determinado por el canal de difusión, es importante destacar el impacto real observado de la propia aportación.

Según las diferentes agencias de indexación, el número de citas acumuladas por esta publicación hasta la fecha 2025-12-26:

  • WoS: 3
  • Scopus: 3
  • Europe PMC: 1
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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-12-26:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 8.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 8 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 1.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 1 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Mateu Bosch, Anna) y Último Autor (Fillat Fonts, Cristina).

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido Fillat Fonts, Cristina.

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Reconocimientos ligados al ítem

AM-B is recipient of a PIF-Salut predoctoral contract from Generalitat de Catalunya,Spain. MG-M is recipient of a Sara Borrell contract CD21/00019 from Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). This work was supported by grants to CF from the CIVP19A5949-Fundacion Ramon Areces, Merck Sharp Dohme Espana S.A, ACCI-CIBERER (ER21P2AC737) and PID2020-119692RB-C22 Spanish Ministerio de Ciencia e Innovacion, with partial support from the Generalitat de Catalunya SGR2021/01169 and SGR2021/01423. It also acknowledges the support of CHARLIE Consortium, a project supported by ISCIII under the frame of E-Rare-3, the ERA-Net for Research on Rare Diseases, EJPRD grant nr: 825575. CIBERER is an initiative of the ISCIII. We also acknowledge the support of CERCA Program/Generalitat de Catalunya. This work was developed at the Centro Esther Koplowitz, Barcelona, Spain.
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