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Modulatory effects of CNNM4 on Protein-L-Isoaspartyl-O-Methyltransferase repair function during Alcohol-Induced hepatic damage.

Publicado en:Hepatology. - 2024-12-06 (), DOI: 10.1097/HEP.0000000000001156

Autores: Irene González‐Recio; Naroa Goikoetxea‐Usandizaga; Claudia M. Rejano-Gordillo; Carolina Conter; Rubén Rodríguez Agudo; Marina Serrano‐Maciá; Leidy Estefanía Zapata-Pavas; Patricia Peña-Sanfélix; Mikel Azkargorta; Félix Elortza; José M. Herranz; Álex Guillamon Thiery; Armando Ruiz; Ramiro Jover; Unai Galicia García; César Martı́n; Ute Schaeper; Teresa C. Delgado; Irene Díaz‐Moreno; Antonio Díaz‐Quintana; D. Buccella; Rubén Nogueiras; Josepmaría Argemí; Matías A. Ávila; Jordi Gratacós‐Ginès; Paula Iruzubieta; Elisa Pose; Ramón Bataller; Javier Crespo; Luis Alfonso Martínez‐Cruz; María Luz Martínez‐Chantar

Afiliaciones

Biofisika Institute, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Departamento Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencia y Tecnología, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Spain. - Autor o Coautor
Center for Liver Diseases, Pittsburgh Liver Research Center, Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA. - Autor o Coautor
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Carlos III National Health Institute, Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Clinical Biochemistry Department, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Spain. - Autor o Coautor
Departamento de Bioquímica Vegetal y Biologia Molecular, Facultad de Biología, Universidad de Sevilla, C. San Fernando 4, 41004 Sevilla (Spain). - Autor o Coautor
Department of Chemistry, New York University, New York, New York 10003, United States. - Autor o Coautor
Gastroenterology and Hepatology Department, Marqués de Valdecilla University Hospital, Clinical and Translational Digestive Research Group, IDIVAL, Santander, Spain. - Autor o Coautor
Hepatology Program, Centro de Investigacion Medica Aplicada (CIMA), Liver Unit, Clinica Universidad de Navarra (CUN), Instituto de Investigacion de Navarra (IdisNA), University of Navarra, Pamplona, Spain. - Autor o Coautor
Hepatology Programme, CIMA, Idisna, Universidad de Navarra, Avda, Pio XII, n 55, 31008 Pamplona, Spain. - Autor o Coautor
Hospital Clinic of Barcelona, University of Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, Catalonia, Spain. - Autor o Coautor
Institute for Chemical Research (IIQ), Scientific Research Centre "Isla de la Cartuja" (cicCartuja), University of Seville - CSIC, Avda. Américo Vespucio 49, 41092 Seville, Spain. - Autor o Coautor
Liver Disease Lab, Center for Cooperative Research in Biosciences (CIC bioGUNE), Basque Research and Technology Alliance (BRTA), Bizkaia Technology Park, Building 801A, 48160 Derio, Spain. - Autor o Coautor
Molecular Metabolism Lab, Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CIMUS), Av. Barcelona, Campus Vida, Santiago de Compostela University, 15782 Santiago de Compostela, Spain. - Autor o Coautor
Proteomics Platform, Center for Cooperative Research in Biosciences (CIC bioGUNE), Basque Research and Technology Alliance (BRTA), Bizkaia Technology Park, Building 801A, 48160 Derio, Spain. - Autor o Coautor
Silence Therapeutics GmbH, Berlin, Robert Rössle Strasse 10, 13125, Berlin, Germany. - Autor o Coautor
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Resumen

Alcohol-related liver disease (ALD) is a leading cause of liver-related mortality worldwide, with limited treatment options beyond abstinence and liver transplantation. Chronic alcohol consumption has been linked to magnesium (Mg2+) deficiency, which can influence the liver disease progression. The mechanisms underlying Mg2+ homeostasis dysregulation in ALD remain elusive. This study aimed to investigate the role of the Mg2+ transporter Cyclin M4 (CNNM4) in ALD by analyzing its expression patterns in ALD patients and preclinical animal models. In this study, CNNM4 is upregulated in the liver of both ALD patients and animal models. CNNM4 overexpression triggers Mg²⁺ homeostasis dysregulation, linked to ALD progression. We propose a novel therapeutic approach for ALD treatment using N-acetylgalactosamine (GalNAc) silencing RNA (siRNA) technology to specifically modulate Cnnm4 expression in the liver, improving mitochondrial function and alleviating ER stress. Notably, silencing Cnnm4 restores protein isoaspartyl methyltransferase (PCMT1) activity, essential for repairing ethanol-induced protein damage. Enhancing mitochondrial activity through Cnnm4-dependent mechanisms increases SAMe levels, crucial for PCMT1 function, highlighting the interconnected roles of mitochondrial health and protein homeostasis in ALD treatment. These findings shed light on the dysregulation of Mg2+ homeostasis in ALD, providing a promising therapeutic approach targeting CNNM4. GalNAc siCnnm4 therapy boost the repair processes of ethanol damaged proteins through the upregulation of PCMT1 activity.

Palabras clave
Good health and well-being

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Hepatology debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2024 aún no existen indicios calculados, pero en 2023, se encontraba en la posición 7/143, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Gastroenterology & Hepatology. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

2025-04-29:

  • Scopus: 2
Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-04-29:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 5.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 5 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 1.25.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 3 (Altmetric).
Siguiendo con el impacto social del trabajo, es importante enfatizar el hecho de que, por su contenido, puede ser asignado a la línea de interés del ODS 3 - Good Health And Well-being, con una probabilidad del 89% según el algoritmo mBERT desarrollado por Aurora University.
Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Germany.